Secugen
Secugen - Diagnóstico Genético - SHUa
Síndrome Hemolítico Urémico Atípico - SHUa
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una microangiopatía trombótica que afecta fundamentalmente al riñón. El SHU es una enfermedad rara, sin embargo su incidencia está aumentando, siendo la causa más común de insuficiencia renal aguda en niños.
En su forma típica, el desarrollo de la patología se asocia a infecciones de la cepa 0157:H7 de Escherichia coli. Sin embargo, en aproximadamente un 10% de los casos, no existe asociación con este tipo de infecciones. Estas formas atípicas de SHU (SHUa) ocurren tanto en niños como en adultos y tienen peor pronóstico que las formas de SHU clásicas. En SHU atípico las recidivas son frecuentes y la mortalidad se aproxima al 30%.
El SHU atípico tiene un claro componente genético. Es una enfermedad poligénica y multifactorial en la que, mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican las proteínas del complemento: factor H (CFH); proteína cofactora de membrana (MCP o CD46); factor I (CFI) y factor B (CFB), se comportan como factores genéticos de predisposición.
Figura: Porcentaje respecto al total de pacientes con SHUa que presentan mutaciones en cada uno de los genes mencionados o reordenamientos genómicos de los genes CFHR1 - CFHR3. Los estudios moleculares disponibles en la actualidad identifican factores de predisposición a SHUa en el 50 % de los pacientes.
Estudios recientes han concluido que estos factores de predisposición a SHUa, en combinación con determinadas situaciones ambientales como infecciones bacterianas o víricas o la exposición a determinados fármacos (inmunosupresores, anticonceptivos orales o antitumorales) provocan la activación descontrolada del complemento sobre el endotelio de la microvasculatura renal. Esto induce su destrucción e inicia una cascada de eventos que terminan en la formación de microtrombos que taponan las arteriolas y los capilares y en el desarrollo del SHUa.
La edad de aparición y evolución de la enfermedad en los pacientes que desarrollan SHUa son muy heterogéneas. Algunos pacientes presentan manifestaciones más leves que se resuelven casi sin secuelas, mientras que en otros la enfermedad se manifiesta a edades muy tempranas y evoluciona muy rápidamente a insuficiencia renal terminal (IRT). Esta heterogeneidad clínica muestra una relación con las mutaciones que llevan los pacientes. Así, los pacientes con mutaciones en el gen CFH manifiestan la enfermedad antes y ésta es, en general, más grave que la de los que tienen mutaciones en el gen MCP. Los pacientes con mutaciones en los genes CFI o CFB desarrollan una forma grave de la enfermedad que en su mayoría evoluciona a insuficiencia renal terminal.
Otro aspecto importante de los factores de predisposición genética a SHUa es la influencia que tienen estos factores en la probabilidad de éxito en los casos de trasplante renal. El 80% de los pacientes con SHUa trasplantados que presentan mutaciones en CFH, CFI o CFB, sufren recidiva tras el trasplante, mientras que esto ocurre sólo en el 10% de los pacientes con mutaciones en MCP.
Además, en los trasplantes renales de donantes familiares vivos, se ha puesto de manifiesto el elevado riesgo de desarrollar SHUa para el donante, siendo esencial el genotipado de factores de predisposición en la selección de estos donantes.
De la misma manera que existen factores de riesgo, también se han detectado factores de protección frente al SHUa. El análisis de estos factores junto con los de riesgo permite una valoración más precisa de la predisposición individual al SHUa.
En conclusión, el análisis conjunto de estos factores genéticos tiene valor pronóstico de la evolución del SHU atípico, es útil en la elección de estrategias terapéuticas, en la selección de donantes relacionados con el paciente y facilita el consejo genético y la determinación de riesgos en los familiares de los pacientes.
Análisis genético aplicado al diagnóstico molecular y tratamiento del SHU atípico
En Secugen les ofrecemos una prueba diagnóstica que combina la búsqueda de mutaciones en los genes de predisposición con análisis que valoran los niveles y actividad de proteínas de complemento. Todo ello permite la identificación fiable de los factores de riesgo genético conocidos y una valoración precisa de los aspectos funcionales del complemento relevantes en esta grave enfermedad y su tratamiento.
Análisis incluidos en el estudio:
- Búsqueda de mutaciones mediante amplificación por PCR y secuenciación Sanger de los genes: Factor H (CFH), Factor I (CFI), Proteína cofactora de membrana (MCP), Factor B (CFB), Factor 3 (C3) y Trombomodulina (THBD), individual o en grupos. También disponible el análisis conjunto de todos los genes por tecnología de secuenciación masiva de ADN (NGS).
- Genotipado polimorfismos de riesgo/protección en los genes CFH y MCP (CD46).
- Análisis de reordenamientos en región CFH/CHFR1-3.
- Cuantificación elisa/nefelometría niveles factor H, factor I, factor B.
- Cuantificación citometría de flujo MCP (CD46), DAF.
- Análisis funcional factor H.
- Búsqueda autoanticuerpos anti-factor H.
Figura: El SHUa es una enfermedad genética compleja a cuyo desarrollo contribuyen tanto factores genéticos como ambientales. Además existen factores de riesgo y factores de protección frente a ella. El balance de todos estos factores positivos y negativos determina el riesgo individual de desarrollar SHUa.
En la realización de estos estudios funcionales y genéticos de proteínas del complemento, Secugen cuenta con la colaboración y supervisión de la unidad de inmunología del Hospital La Paz en Madrid con las doctoras Pilar Sánchez-Corral Gómez y Margarita López Trascasa, investigadoras de prestigio internacional en el estudio de SHU. Así mismo, Secugen está asociada con el laboratorio de investigación del Prof. Dr. Rodríguez de Córdoba (CIB - CSIC, España) referente internacional para el diagnóstico de esta enfermedad.